小儿膀胱-输尿管反流综合征

流行病学：早在1893年Pozzi最早发现输尿管远端反流并引起肾盂扩张的病例。1924年Bumpus做1036例膀胱造影后得出的结论是：正常成人无反流现象，反流者均属病理状态。1930年Campell观察到正常儿童约有12%的反流现象。

    多数学者已认为反流现象已继先天畸形、狭窄、外伤、结石、异物、感染、肿瘤、神经源性膀胱等8大病因之后成为第9位泌尿系疾患的病因。

    由于多数小儿因排尿功能异常或泌尿系感染来检查才被发现，故其发病率比统计要高，在正常小儿中反流发生率1.3%，新生儿为0.5%，但合并泌尿系感染的发病率可达30%～50%，近年来国内的报道为22%～32%，成人30.4%，伴尿路畸形高达66%。反流伴泌尿系感染多发生于年幼小儿，1岁以下可达70%，1～4岁25%，12岁儿童15%，反复患泌尿感染者反流的发病率高，首次感染亦可发生反流，持续的反流可使反流加重，甚至引起肾实质损害。

病因：造成反流的因素有先天性反流因素和后天性反流因素两大类，为原发性及继发性两种。原发性主要为膀胱三角肌先天性脆弱，以及输尿管解剖上的各种异常；继发性则为膀胱内梗阻、外伤、结核及非特异性炎症引起。炎症可导致VUR，但与膀胱三角肌发育不成熟有关。2岁以前有尿路感染者，45%有反流，而大女孩只有20%反流。反流可致肾、输尿管积水及发育停止。感染反复持久地存在，可引起肾瘢痕性萎缩，乃至肾功能不全、肾性高血压。现已证明在无细菌感染的VUR中，仅因尿液的反流压力，也可引起肾瘢痕性萎缩。5%～15%VUR患者可出现肾内反流(Intrarenal reflux)即尿液从肾盂经由肾乳头的肾直小管，沿集合管口上行散布，引起肾内炎症及肾损伤，亦称为“反流性肾病”。

发病机制：

    1.肾内逆流(intrarenal reflux，IRR)  可以引起肾实质损害。早在1965年Brodeur等报告18例VUR病人中，有5例肾内逆流，VUR时尿液逆流到肾盂及肾盏后，再由肾盏处向乳头管及集合小管逆流，故又称肾盏小管逆流(calicotubular reflux)。这是非梗阻性肾盂肾炎细菌上行引起肾实质病变的途径。此后，Hodson(1972)在动物实验中证实IRR。Rolleston等(1974)报道在5岁以下儿童中发现IRR者为6.7%，并在实验动物中证明尿液从肾盏进入乳头管的部位与瘢痕形成的位置相吻合。这些瘢痕与非梗阻性肾盂肾炎所形成的瘢痕一样，在肾的两极最多。Bourne等(1976)对119例VUR进行详细观察，发现8例存在IRR(6.7%)，并在肾内逆流区域见到皮质萎缩及肾盂扩张。这些资料说明IRR可以引起肾实质损害。

    2.复合肾乳头为逆流性乳头  为什么逆流性肾病变多见于肾的两极? 近年的研究证明，肾两极的乳头多为复合乳头，由几个肾叶的集合管或乳头管融合而成，其开口大而直，开口于平的或凹的黏膜面。当肾盏内尿液增高时开口部内陷，易发生尿液向乳头管集合管内逆流。其他部位的肾乳头多属单乳头，小而呈圆锥形，乳头管为斜形开口于凸起的黏膜面，当肾盏内压增高时，管口关闭。因此，有人称复合肾乳头为逆流性乳头，单肾乳头为非逆流性乳头。

    3.肾盂尿漏入肾实质  Moffat提出IRR的另一类型的肾损害机制，认为肾盂穹隆角处破裂使肾盂尿漏入肾实质，是引起肾损害的原因。因为在穹隆处的乳头部组织仅覆盖一层很薄的上皮，当肾盏内压增高时上皮易破裂。这种脆弱的穹隆角仅见于6岁以下的儿童。

    4.Cotran提出的肾损害的机制  将尿液逆流引起的肾损害的机制归纳为5点：①菌尿；②尿动力学改变；③尿液渗漏入肾组织；④肾内血管狭窄；⑤肾小球硬化。

    (1)菌尿：Ransley在猪模型中观察VUR和IRR产生肾瘢痕的条件，发现在低压无菌及高压无菌的情况下，不产生肾瘢痕；低压菌尿可产生肾瘢痕，而高压菌尿产生的肾瘢痕更广泛。因此，提出在VUR和IRR时，必须有菌尿存在，才能产生肾瘢痕。尿液逆流仅把细菌带到肾内，肾组织损害是细菌侵犯的直接后果。

    (2)尿动力学改变： VUR时并不一定存在IRR，只有在严重VUR时才发生IRR。因为肾盏内压力因素是很重要的，正常的肾盂和肾盏内液压为1.33～2.00kPa(10～15mmHg)，超过此范围就可发生IRR。当膀胱极度充盈或排尿时，由于存在严重的VUR，致使肾盏、肾盂、输尿管腔内液压和膀胱一样，可达5.32kPa(40mmHg)或以上，则发生IRR。由于膀胱间断地收缩，使逆流的尿液不断地冲击而产生肾损害。

    (3)尿液漏入肾组织：膀胱尿逆流到肾盏，经小管或穹隆角的破裂处漏溢入肾间质，可直接刺激或通过自身免疫反应导致炎症及纤维化。众所周知，终末尿(不是原尿)在尿路途径之外是一种纤维化促进剂，因此在尿液漏溢部位均发生炎症和纤维化病变，Tamm-Horsfall蛋白(THP)是髓襻升支厚段及远曲小管细胞所分泌的一种蛋白质。随尿液排出体外，THP在肾间质的沉积可作为尿液成分漏入肾间质的标志。在小管间质性肾炎、髓质囊肿病、梗阻性肾病及逆流性肾病时肾间质有THP沉积，说明这些疾病的肾间质炎症及纤维化是尿液直接刺激的结果。

    THP在肾组织内引起的免疫反应，日益被人们所重视，Hoyer以THP免疫鼠，产生了THP自身抗体和伴有颗粒样沉积的小管间质性肾炎，髓襻升支的小管上皮有IgG、C₃及THP沉积，小管周围有淋巴细胞、浆细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润，并认为这些免疫复合物是原位形成的。

    Mayrer等报告注射同种兔尿或THP后，使兔产生间质性肾炎，同时证明THP特异性T细胞介质和抗体依赖细胞毒性诱发了这种肾损害。

    (4)肾内血管狭窄：由于尿液漏溢到肾小管外的间质及毛细血管和直血管，引起炎症及纤维化，导致肾内血管闭塞及狭窄。进一步引起肾内缺血性病变及继发性高血压。在肾静脉血中可测到肾素浓度增高。

    (5)肾小球硬化：近年来，引起人们重视的是VUR导致局灶性节段性肾小球硬化问题。Kincaid-Smith认为此种肾小球硬化的病变与肾病综合征中的局灶性节段性肾小球硬化相似。Cotran将本病肾小球硬化的发病机制归纳为：

    ①免疫损害：认为这种肾小球损害是由细菌及其代谢产物或自身免疫复合物所致。自身抗原可能是刷状缘相关抗原或THP。Zimmerman等和Nicastri都报道在疤痕区以外的肾小球系膜及内皮下有IgM及C₃呈颗粒状沉积。

    ②系膜细胞功能不全：大分子物质被攫取后，导致系膜细胞功能不全。

    ③肾内血管病变：多数病人有肾内小叶间动脉内膜增生，中层肥厚。可能是引起肾小球硬化的主要原因。

    ④肾小球高滤过作用：病变区肾小球组织减少，完整的肾小球发生动力学改变而出现硬化。动物实验证明，肾单位减少75%时肾小球硬化呈进行性发展。

临床表现：小儿反流常无特殊症状，以年长儿的症状较明显，性别3岁以前男孩较女孩多，3岁以后则以女孩发病多见，可能与泌尿系感染机会增多有关。膀胱刺激症状仅在炎症急性期出现，发热、寒战、尿频、尿急、腰痛，常见于伴有肾盂肾炎者。单纯反流由于膀胱残余尿量增多，可见尿次增多，解小便后下次排尿时仍较多尿量，尿淋漓不尽，尿后湿裤，尿臭味，年长儿常见遗尿为首诊症状，21%患儿有遗尿史，膀胱胀满或排尿时感腰胀痛，但亦见重度反流而无明显症状者，单纯反流发生高血压者少见，蛋白尿是反映有肾实质损害，20%大量蛋白尿患儿在3～4年内可发生肾功能不全，蛋白尿性质主要为肾小球性蛋白尿，15%～30%患儿终发展肾功能衰竭，持续的反流可导致小儿生长发育障碍。

    1.反流与泌尿系感染  反流的持续存在常使泌尿系感染迁延和复发，泌尿系感染的迁延，炎症变化会使输尿管膀胱连接部的解剖结构改变，失去瓣膜作用而使反流加重和不易消除，复发性泌尿系感染伴反流常多于无复发者。肾盂肾炎伴反流更易发生肾内反流而导致肾脏损害，P-伞状大肠埃希杆菌(P-fimbriated E.Coli)感染多引起肾盂肾炎，由于易与尿道上皮细胞结合而减弱输尿管的蠕动功能，更易发生反流，感染控制后，原发性反流可以逐渐消除，无泌尿系感染而输尿管开口发育正常者，65%患儿于5～6年内反流消除。

    2.肾脏瘢痕  肾脏瘢痕(renal scarring)是一种局灶或弥散性不可逆的肾实质损害，肾瘢痕的形成与肾乳头解剖形态特点有关，肾内反流常发生在肾上、下极的复合型乳头，乳头管开口较大，乳头较宽平当承受高的压力易发生反流，反流时的逆流压力显著增高，膀胱充盈期的平均压力3.07～3.60kPa，反流时膀胱收缩排尿期的压力可增高至10.7kPa以上，压迫肾组织形成瘢痕。新生儿及幼儿期肾组织发育未健全，轻度反流也可形成瘢痕，轻度反流肾瘢痕的发生率为20%～35%，重度反流可高达79%，肾脏瘢痕多在5岁以前发生，肾瘢痕亦可发生肾盂肾炎感染后而无反流存在，肾瘢痕持续至成人，其病理终发展至肾小球周纤维增生，肾小球硬化和肾萎缩。根据肾形态学改变肾瘢痕可分为4期：

    Ⅰ期：在肾上或下极仅见1处瘢痕。

    Ⅱ期：超过2个以上瘢痕。

    Ⅲ期：瘢痕扩大，肾萎缩。

    Ⅳ期：固肾、小肾。

    分期有利于病情和预后的判断。

    3.反流性肾病  反流性肾病(reflux nephropathy)是由于反流至肾内导致肾实质损害，最终发展为慢性肾功能不全。反流性肾病成人发病率高达43%，小儿仅10%～24%，发生时间视反流的轻重，确诊后可5个月～28年，以继发性反流多见，肾盂肾炎伴肾内反流易发生肾脏损害，尿液反流的液压增高可造成肾小管破裂、肾纤维化、肾萎缩，细菌可随液体进入肾间质引起间质性炎症，高压无菌性肾内反流也可发生肾损害，尿中可见大量脱落肾小管上皮细胞，较多异形红细胞及细胞管型，提示严重的肾内反流已引起肾小管、肾小球的损害，病理改变为局灶节段性肾小球硬化，若反流延续至成年有5%～10%发展至终末期肾功能衰竭。肾损害的病因与肾远曲小管分泌、合成的Tamm-Horsfall蛋白有关，可自破坏的肾小管渗入肾间质，致免疫屏障破坏而产生抗体反应，在肾小管间质该蛋白沉积的周围可见单核巨噬细胞浸润，CD8 淋巴细胞百分率增高，CD4 /CD8 淋巴细胞比率明显下降，可见免疫反应是导致反流性肾损害的一个重要因素。

鉴别诊断：本症应注意原发性和继发性反流相鉴别，原发性为先天性膀胱输尿管功能异常所致，最常见，继发性与尿路感染、创伤、膀胱颈及下尿路梗阻、妊娠等有关，注意病史和相关临床表现以助鉴别。

    本症临床常见表现有反复发热、腹痛、发育不良及肉眼血尿等，应与其他原因引起的感染、腹痛、发育不良和血尿等疾病相鉴别。

治疗：小儿VUR发生率虽高，但随年龄增长，很大一部分可以自愈，但已有肾瘢痕形成者不能消失。5岁以下出现肾内反流的患儿，预后多不佳。

    1.防治尿路感染  伴有VUR者尿路感染复发率更高，因一次有症状或无症状的尿路感染，都易引起肾损伤，近年来对小儿尿路感染的患者，已广泛采用磺胺甲噁唑(SMZ)长期预防疗法，长期服用无明显副作用可控制复发，促进VUR消失。预防量是一般治疗量的1/2～1/4。每天1次，睡前服。预防用药应在6个月以上，或服至VUR消失。停药后每年测肾功能、血压1次，每2～3年检查一次IVP。

    2.外科手术

    (1)手术指征：

    ①感染不能控制。

    ②肾有瘢痕形成。

    ③肾有回流现象。

    ④肾功能异常。

    ⑤VUR逐渐加重。

    ⑥VUR持续2年以上。

    另外伴有生长发育障碍及14岁以上的患儿亦应进行手术。手术成功率为95%～97%，但重症VUR手术成功率仅占54%。

    (2)手术禁忌证：以下两种情况为手术相对禁忌证：

    ①儿童期发生的原发性反流因可随膀胱肌层内输尿管成长、发育而自愈。

    ②高压性反流常为一过性，可望自愈。实质上属无须手术者。

    有些患儿IVP仅有轻度VUR，但已有轻度肾功能低下，进行保守疗法时，患儿肾功能异常继续发展，对于这些病例均应考虑手术治疗。总之对于难以确定手术治疗的患儿，宜进行1年以上的内科保守疗法，观察病情的动态变化，以便及时掌握手术的时机。

    3.尿道扩张和利尿  注意并处理膀胱下梗阻，可做间歇性尿道扩张，大量饮水利尿疗法。

预后：长期反复发作可致肾功能障碍，预后取决于病情和病因。6%～13%伴肾瘢痕者可发展为高血压，65%病儿表现有蛋白尿，有蛋白尿者肾功能损害明显。反流自然消失与小儿的年龄和反流的程度有关。如果感染被控制，反流自然消失率Ⅱ级为63%、Ⅲ级53%、Ⅳ级33%。如静脉尿路造影显示输尿管口径正常，原发反流85%可自然消失。即使是严重反流的小儿，完全消失也有一定比例。反流的自然消失与反流累及的范围也有关系，单侧反流自然消失率可达65%；双侧反流，输尿管无扩张者，自然消失率是50%，有输尿管扩张的仅10%左右。感染及肾瘢痕并不直接影响反流的消失，但肾瘢痕多见于严重反流的病例，反流自行消失机会少。原发性膀胱输尿管反流在青年和成人中的发展趋势尚有争论。

预防：尿路感染在本病发病机制中起重要作用，因此重点应积极防治泌尿系感染，制止尿液逆流，防止肾损害的发生和进展。

    抗逆流手术应用于临床已有30多年，由于PVUR可因年龄增长而逐渐消失或减轻，故手术适应证应严加限制。Willscher等认为仅适用于：①VUR持续存在，应用抗菌药物治疗仍反复感染者；②重度VUR伴有感染者。近年使用内镜下注射teflon治疗，取得较好效果。

    Normand及Smellie认为输尿管植入术并不能改善其预后。Torres等观察手术组与非手术组病人的结果，认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别。

    近年来，多数学者主张严格控制感染，等待VUR自行消失或减轻。对儿童VUR严格控制感染，经10年观察很少发现肾内疤痕形成及进行性肾功能损害。